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国内细胞免疫治疗向上市药品冲刺

作者: | 发布时间:2018-12-26 19

  存储细胞用的液氮罐、自动化的机械臂整齐排列,走进位于上海张江药谷的西比曼生物科技有限公司研发基地,可以看到这样一幅井然有序的画面。

  在纳斯达克上市的西比曼,是火热的细胞免疫治疗行业中的一员。2017年12月,我国药监部门发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,明确了细胞免疫治疗产品的药物属性。新政发布一年来,已有多家企业获得临床试验批件,朝着最终的药品上市发起冲刺。

  规范发展多家企业获细胞免疫治疗临床批件

  受理号:CXSL1800063,适应症:BCMA阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤。今年12月初,上海恒润达生生物科技有限公司的临床试验申请,出现在国家药监部门药品审评中心官网的“临床试验默示许可”栏目中。

  恒润达生拿到的临床批件,属于CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)的范畴。所谓CAR-T疗法,通俗的解释是把癌症患者的免疫T细胞在体外通过生物技术改造,使其识别肿瘤细胞表面的抗原,然后把这些细胞输回给病人,以达到识别、杀死癌细胞的效果。

  作为肿瘤治疗的“新星”,CAR-T疗法近年来获得广泛关注。美国晚期白血病患者艾米莉接受CAR-T治疗后“起死回生”的故事,给很多人带来希望。2017年下半年,FDA先后批准诺华公司的Kymriah、凯特公司的Yescarta两款CAR-T产品上市,成为肿瘤治疗史上的里程碑事件。

  与原来的化疗放疗、靶向药物相比,免疫治疗的原理是调动人体自身的免疫系统去抵御外敌,从而打开了癌症治疗的一扇新大门。在这个新兴的领域,中国企业表现活跃,国内宣布开展CAR-T研究的药企一度达到百家以上。

  2017年底《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》的发布是一个转折点。把细胞免疫治疗作为药品监管,意味着相关研究要拿到临床试验批件。统计显示,新政发布后,我国共有5家企业拿到7张CAR-T临床批件。

  “据我们了解,国内开展研究的上百家CAR-T企业,总共上报了约30个临床试验申请,最终仅有不到25%的企业拿到批件。这说明,细胞免疫治疗的产业化门槛是相当高的。”复星凯特首席执行官王立群说。作为复星医药和美国凯特公司的合资企业,复星凯特提交的FKC876(即美国Yescarta)国内临床试验申请,今年8月正式获批, 已经启动注册临床试验。

  西比曼公司方面,今年4月上报了一款针对成人B细胞非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床申请。今年9月,西比曼宣布和医药巨头诺华达成战略合作,引进对方已获批上市的Kymriah。西比曼首席执行官刘必佐表示,由于同样以CD19为靶点,在与诺华牵手后,西比曼集中资源开发双方合作的产品,目前正密切与监管部门沟通。

  刘必佐认为,考虑到CAR-T疗法对基础研究和细胞制备工艺的高要求,规范发展的过程也是行业“大浪淘沙”的过程。“国内的上百家CAR-T企业,最终可能只有三五家脱颖而出。”

  开放创新在研产品向实体瘤领域延伸

  今年12月中旬,国内CAR-T企业药明巨诺宣布其位于张江科学城的研发中心正式落成。该研发中心专注于细胞治疗的创新性与实践性研究,全面加速在研产品的产业化进程。作为CRO巨头药明康德与美国巨诺公司共同创建的企业,药明巨诺今年5月完成1亿美元的A轮融资,6月拿到首张基于CD19靶点的CAR-T临床批件。

  在药明巨诺、复星凯特和西比曼身后,分别站着美国巨诺、凯特和诺华医药等国际领先的CAR-T企业。开放式创新,是国内细胞免疫治疗行业发展的一大特点。

  “医药创新是一个相对长周期的过程,不少新药如果从头研究是来不及的,所以要引进技术和自主创新并举,形成一个短、中、长期结合的创新布局。” 复星医药董事长陈启宇说。

  事实上,在与国际巨头合作的同时,国内CAR-T企业的目光瞄向了更长远的领域。

  复旦大学附属华山医院肿瘤科主任梁晓华指出,当前CAR-T疗法对急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤有相当好的疗效,但对包括肺癌、肠癌、肝癌在内的实体瘤疗效还不理想。

  刘必佐表示,西比曼和诺华合作后,既致力于在美国率先上市的Kymriah引入中国, 也在推进新的抗癌药开发管线。“我们计划明年初一种新的甲胎蛋白特异性T细胞受体治疗肝细胞癌的疗法推进至临床阶段。肝细胞癌是肝脏的原发性恶性肿瘤,大多数患者在中国。”

  在肿瘤免疫治疗方面,除了CAR-T疗法,免疫检查点抑制剂(PD-1/ PD-L1)是另外一个方向。美国和日本的两位科学家因为在此方面的研究,获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。国外开发的两款PD-1抗癌药O药和K药,在今年先后登陆中国市场。

  “通俗地说,PD-1/ PD-L1抗体是给患者体内被抑制的免疫细胞‘放刹车’,让它们去攻击癌细胞。而CAR-T疗法是给免疫细胞‘装导航仪’和‘加油’,以达到更好的治疗效果。” 王立群说,这两种免疫疗法完全有可能联合起来,去对付难以攻克的实体瘤。

  政策助力首个CAR-T产品有望两年后上市

  从《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》发布一年的情况看,监管新政对于国内细胞免疫治疗行业的健康发展,起到了非常重要的作用。

  “对于CAR-T这种新的癌症治疗方法,监管人员学习得非常快。每次和他们交流,都感觉对方‘功力大进’,这对行业的持续发展是一个福音。” 刘必佐说。

  药明巨诺联合创始人李怡平说,当前国内还有一些企业和医疗机构,以医疗技术的名义绕开临床批件,开展细胞免疫治疗活动。“CAR-T按药品而不是医疗技术监管,是一个正确的方向。希望监管部门在坚持这个方向的同时,对一些违规活动进行及时处罚。”

  李怡平谈到,当前药明巨诺的CAR-T疗法正以上海瑞金医院、北京大学肿瘤医院为牵头方开展临床试验,顺利的话有望在2019年完成临床试验,之后就是申请新药上市。综合多家企业的进展情况,业界预计国内首个CAR-T产品有望在2020-2022年之间上市。

  除了上市日期,国内CAR-T疗法的定价也是很多人关心的问题。

  从美国的情况看,已上市的两款CAR-T产品Kymriah和Yescarta,定价分别达到47.5万美元和37.3万美元,这对多数中国患者是不可承受之重。

  “CAR-T强调癌症的个性化治疗,成本确实比较高,不过也不是没有破解之道。” 刘必佐说,中国企业在GMP生产设施建设、研发人力开支等方面,都比美国低不少。“最终的产品定价肯定会考虑经济承受度,让国内患者用得起是一个关键。”

  广发证券的研报认为,假设国内CAR-T疗法的定价为50万元/疗程,则市场空间可达数百亿元。随着CAR-T在实体瘤领域的研究取得突破,未来的发展前景更为广阔。